摘要

本研究評(píng)估了化合物的固有表面性質(zhì)是否與生物相關(guān)介質(zhì)（如禁食狀態(tài)模擬腸液（FaSSIF））中典型觀察到的溶解度增強(qiáng)（SE）有關(guān)。在FaSSIF和磷酸鹽緩沖液中測(cè)量了51種化學(xué)多樣性化合物的溶解度，并測(cè)定了表面活性參數(shù)。本研究表明，與磷酸鹽緩沖液相比，化合物臨界膠束濃度參數(shù)（CMC）與FaSSIF中觀察到的溶解度增強(qiáng)（SE）密切相關(guān)。因此，分子形成膠束的內(nèi)在能力也是每種化合物與生物相關(guān)表面活性劑膠束親和力的決定因素。CMC與SE的相關(guān)性好于親脂性（logD），尤其是在藥物通常覆蓋的logD范圍內(nèi)（2<logD<4）。CMC可用于指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家更好地診斷、改善和預(yù)測(cè)生物相關(guān)介質(zhì)中的溶解度，從而提高候選藥物的口服生物利用度。

介紹

為了達(dá)到作用部位，口服藥物必須首先克服腸道屏障造成的生物障礙。通常，化合物在胃腸道中的溶解度是決定吸收程度的限速步驟。低溶解度通常與有限的口服生物利用度相關(guān)，并且常常是廣泛的個(gè)體間變異的原因。雖然水溶性傳統(tǒng)上是生物制藥分類系統(tǒng)（BCS）中的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)，1生物相關(guān)胃腸道介質(zhì)最近作為BCS亞分類的一部分出現(xiàn)，2它提供了腸道環(huán)境中更具生理相關(guān)性的溶解度估計(jì)。它們適用于預(yù)測(cè)和模擬吸收曲線，特別是BCS II類化合物，已通過基于生理學(xué)的吸收模型證明。3在最廣泛使用的介質(zhì)中，模擬腸液（FaSSIF和FeSSIF）是生物相關(guān)的胃腸介質(zhì)，分別用于模擬禁食和喂食條件下的腸道環(huán)境4。一般而言，由于潤濕性增強(qiáng)和/或膠束增溶，生物相關(guān)介質(zhì)中的溶解度通常比水緩沖液中的溶解度增加。5.

Nawroth等人研究了從喂食到禁食期間人類消化系統(tǒng)中膽鹽脂質(zhì)溶液的結(jié)構(gòu)發(fā)展。6研究表明，在FeSSIF中形成小的混合膽鹽脂質(zhì)膠束，而在FaSSIF中主要形成大的脂質(zhì)體。考慮到這些生物相關(guān)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，與水介質(zhì)相比，了解哪些參數(shù)對(duì)任何化合物在這些介質(zhì)中的溶解度有選擇性調(diào)節(jié)是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。

雖然親脂性似乎是解釋膽鹽化合物親和力的一個(gè)關(guān)鍵屬性?脂質(zhì)溶液，7個(gè)其他因素，如靜電相互作用，pH值和分子形狀是要考慮的重要參數(shù)。8從分子描述符準(zhǔn)確預(yù)測(cè)藥物在模擬腸液和脂質(zhì)中的溶解度以及親脂性對(duì)其預(yù)測(cè)做出積極貢獻(xiàn)的適度能力的挑戰(zhàn)最近得到了強(qiáng)調(diào)。9,10

盡管如此，仍然需要對(duì)推動(dòng)膠束增溶的化合物性質(zhì)提供更清晰和全面的描述。深入了解化合物在生物相關(guān)介質(zhì)中溶解度增強(qiáng)的結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)因素可能有助于藥物發(fā)現(xiàn)，特別是在處理水溶性低的化學(xué)系列時(shí)，其中腸道吸收是關(guān)鍵的優(yōu)化性質(zhì)。在這種情況下，擁有可靠的體外模型來輔助化合物設(shè)計(jì)可能成為一個(gè)重要的工具。

表面張力由一種成熟的體外測(cè)定法測(cè)定，該測(cè)定法通過測(cè)量化合物的臨界膠束濃度和兩親性來評(píng)估化合物的表面活性劑性質(zhì)。 兩親性是用于量化化合物與生物膜親和力的一個(gè)關(guān)鍵屬性，在制藥工業(yè)中廣泛用于預(yù)測(cè)藥物誘導(dǎo)的磷脂病，11,12 ? 腦屏障滲透，13和藥物淋巴吸收。 14在這項(xiàng)工作中，我們同樣評(píng)估了化合物對(duì)生物相關(guān)介質(zhì)中所含膠束的親和力是否可以用化合物固有的表面活性劑性質(zhì)來解釋。 因此，我們對(duì)不同化合物的表面活性劑性質(zhì)進(jìn)行了表征，以將此類表面活性性質(zhì)與FaSSIF中觀察到的與水介質(zhì)溶解度相比的溶解度增強(qiáng)程度相關(guān)聯(lián)。 共分析了51個(gè)分子，包括上市藥物和羅氏專利化合物，具有廣泛的溶解性、親脂性和電離狀態(tài)。